生物技术初创公司能否将一次偶然的发现转变为有目的地实现难以达到的疾病目标的方法？

近年来，干扰RNA（将遗传指令转化为蛋白质的信使分子）的输注或注射药物已成为人们关注的焦点，并获得批准用于治疗几种罕见疾病。一群生物技术初创公司正试图通过针对RNA 的药物取得类似的成功。

历史表明他们面临着艰巨的任务。由于RNA的挥发性，长期以来人们一直认为使用小分子化合物追踪RNA是徒劳的。科学家取得的成功往往是偶然的。例如，在过去的十年里，默克公司发现它正在开发的一种实验性抗生素可以阻断细菌的RNA。辉瑞公司偶然发现其一种药物可能会影响调节胆固醇的蛋白质的翻译。

现在，制药商打算这样做。凭借更好的测序技术、筛选方法和对RNA 更广泛的了解，研究人员可以更轻松地捕获信息分子的外观并设计附着于它们的药物。

如果成功，它们可以帮助解锁目前小分子无法触及的疾病靶标，为治疗神经退行性疾病、癌症和其他疾病提供新方法。

至少有八家初创公司正在开发针对RNA 的小分子。包括赛诺菲、阿斯利康、安进和罗氏在内的大型制药公司都对他们的研究表现出了兴趣，并在一系列交易中投入了数亿美元。

什么是RNA 靶向小分子以及它们如何发挥作用？

小分子药物是基于化学的药物，通常针对蛋白质并阻断或改变其作用方式。

由于它们体积小，它们可以到达体内的大多数组织，滑入细胞，并与目标的“坚固”部分结合。它们是制药行业的基石，构成了市场上绝大多数药物。

但小分子的作用范围有限。在大约20,000 个已知基因中，大约3,000 个被认为是“可成药的”，这意味着它们可以成为药物的目标。在它们产生的蛋白质中，只有几百种可以被现有药物靶向。许多其他可药物靶蛋白没有明确的“口袋”来容纳小分子，这使得它们更具挑战性。

靶向帮助制造疾病相关蛋白质的RNA 分子可能为制药商提供另一条途径。理论上，该药物可以阻止潜在有害蛋白质的产生或产生更多有益蛋白质。

例如，Arrakis Therapeutics 正在开发一种药物，可以阻止人体产生Myc，这是一种众所周知的癌症蛋白，长期以来一直被认为是“不可饮用”的。一种实验性扩展治疗药物可破坏与肌营养不良症相关的RNA。与此同时，Accent Therapeutics 和Storm Therapeutics 则针对参与转录和修饰RNA 的特定蛋白质。

他们和该领域的其他人面临着重大挑战，例如寻找正确的RNA 序列并在其中找到正确的目标。他们还需要确保他们的小分子只粘附在预期目标上，而不是其他RNA，否则可能会导致副作用或其他健康风险。

RNA靶向小分子与现有技术相比有哪些优势？

干扰RNA 的药物已被证明是治疗一系列疾病的强大而有效的工具。

制药公司Alnylam 首创的一种方法被称为RNA 干扰，涉及使用小的合成RNA 分子来“沉默”基因，防止它们产生有害蛋白质。 Ionis Pharmaceuticals 和其他公司使用的另一种类似方法是使用称为反义寡核苷酸的核酸条来调节或关闭蛋白质生产。

两家公司都拥有先进的RNA药物研究技术，并开发了针对罕见遗传疾病（如脊髓性肌萎缩症和转甲状腺素蛋白淀粉样变性）以及更常见疾病（如高胆固醇）的药物。这些药物的效果一次可持续数月。

尽管在将此类RNA 疗法输送到体内方面已经取得了重大进展，但它们仍然主要局限于肝脏中的疾病靶标，这意味着许多疾病仍然无法治疗。

研究还指出，它们倾向于引发免疫反应，并且在某些情况下难以穿过血脑屏障或进入细胞。

小分子可以帮助解决这些问题。小分子药物比核酸疗法更容易为制药商提供，而且由于它们是口服药物，因此对患者来说更方便。

小分子也可以更好地穿透细胞壁，更容易被人体吸收和消化。它们的制造成本也更低。

哪些公司正在研究针对RNA 的小分子？

至少有八家初创公司已成立来开发口服RNA靶向药物。其中一半已经引起了寻求投资该领域的大型制药公司的注意。

据Skyhawk Therapeutics 称，该公司获得的资金最多，已从私募股权基金和股权筹集了至少1.81 亿美元，并从合作伙伴处获得了超过4 亿美元的预付款。今年7月，赛诺菲与Skyhawk合作开发抗癌药物，并开展肿瘤和免疫疾病的研究项目。 Skyhawk 还与默克(Merck)、百健(Biogen) 和Vertex Pharmaceuticals 签订了协议。

Arrakis 由百健(Biogen) 资深人士团队于2015 年创立，迄今为止已筹集1.13 亿美元。它的研究首先引起了罗氏和安进的注意，这为该公司提供了总计2.65 亿美元的交易，用于开发治疗多种疾病的药物。

Accent也成功吸引了各大药企的关注，与阿斯利康、益普生签署了合作协议。这家专注于癌症研究的公司还筹集了超过1 亿美元的风险投资。

Remix Therapeutics 最近加入了该领域，于2020 年底推出，融资8100 万美元。今年5 月，就在与强生公司合作几个月后，该公司又追加了7000 万美元的投资。

该公司由斯克里普斯研究所的RNA 研究先驱组建，已获得1.35 亿美元的资金，并获得了包括赛诺菲和诺华风险投资部门的支持在内的众多投资。

Storm、Gotham Therapeutics（去年并入另一家名为858 Therapeutics 的私营生物技术公司）和Twenty-87 Therapeutics 也在研究RNA 靶向小分子。 Storm 于2021 年与Exelixis 合作开发抗癌药物。

目前这项技术的现状如何？

尽管近年来一些基于其他RNA 技术的药物已经上市，但靶向RNA 的小分子药物才刚刚开始展现其潜力。

第一个这样做的是Evrysdi，这是一种由罗氏和PTC Therapeutics 开发的药物，于2020 年获得批准，有助于产生脊髓性肌萎缩症患者缺乏的蛋白质。诺华公司的一种实验性亨廷顿病药物branaplam 也正在进行人体测试，尽管最近的安全问题可能会阻碍其进展。

到目前为止，还没有一家开发RNA 靶向小分子的初创公司将药物前景带入临床测试。尽管如此，一些公司的渠道已开始成形。

到目前为止，还没有一家开发RNA 靶向小分子的初创公司将药物前景带入临床测试。尽管如此，一些公司的渠道已开始成形。

该公司此前表示，预计到2021 年底将测试两种针对人类神经退行性疾病的治疗方法。Storm 计划在今年年底前启动一种癌症药物的临床试验，而Accent 正在与Ipsen 合作推进一种癌症药物。两个候选基因都以METTL3 为目标，METTL3 是一种影响RNA 功能的酶。

Arrakis 将针对癌症、血脂异常和COVID-19 的抗病毒药物的早期研究项目列为其最先进的目标。与此同时，该公司正在研发治疗肌营养不良症和肌萎缩侧索硬化症的药物。